ACOG临床指南——（号，年7月更新）子宫内膜异位症（endometriosis,EM)是育龄妇女的一个重要健康问题。其病因、病变范围和症状程度之间的关系、对生育的影响和最恰当的治疗方式目前仍不完全清楚。这篇文献对盆腔痛或不孕或两者兼有的成年妇女药物和手术治疗的有效性提供证据，包括风险和获益。但不包括对于青春期患者的治疗的讨论。背景发生率EM是在生育年龄妇女中的发生率为6-10%。不孕妇女的患病率为38%（20-50%），慢性盆腔痛妇女为71-87%。与某些观点不同，目前尚无资料表明EM发生率增长，尽管由于对内异症的认识深入可能导致发现疾病的概率增加。也未发现EM有特别的种族倾向。有人提出了EM的家族相关性，有患病一级亲属的女性内异症的发生率升高7-10倍。单卵双胎有很强的一致性，遗传的特点为多因素、多基因，许多遗传多态性已得到确定。病因学EM是一个慢性妇科疾患，它的主要特征是慢性痛和不孕。EM发病机制复杂，但是主要认为与逆流经血中的子宫内膜腺体和间质粘附和种植于腹膜有关。其他的理论如血行和淋巴转移、骨髓干细胞、体腔上皮化生可以解释某些临床现象。子宫内膜基因的异常表达，以及激素反应改变之间复杂的相互作用使患者易于发生子宫内膜异位症。发展成EM主要由于环氧酶-2（COX-2）活性增加导致局部前列腺素过度产生，以及芳香化酶活性增高导致局部雌激素分泌过多。孕激素抵抗抑制了孕激素的抗雌激素作用，放大了局部雌激素作用。子宫内膜病变组织能使腹水中的激活的巨噬细胞和促炎细胞因子数目增多，从引起慢性盆腔炎性疾病，导致疼痛和不孕。最常见的炎性细胞因子是TNF-ａ和IL-1，6和8。这些细胞因子通过一系列机制导致疼痛，包括诱导前列腺素的产生。神经生长因子在内异症病灶中有所表达，尤其是在直肠阴道病灶中。腹膜内异症病灶，尤其是深部浸润型病灶中神经纤维的密度增加，或腹膜病灶的靠近神经近端都更能解释疼痛症状。子宫的神经分布的改变在EM患者也有报道，可解释严重的痛经和子宫切除术后症状的改善。尽管早期子宫内膜异位症发生不孕的机制尚不清，但是EM确与不孕相关。异常的腹腔环境是以氧化应激和高浓度的炎性细胞因子为特征，他们可通过一系列的机制影响精子功能，造成精子DNA损伤，这种异常腹腔内环境也可能造成卵母细胞骨架功能异常。苗勒氏管抑制激素作为卵巢储备功能的标志物，在早期Em患者有所降低。在较晚期的EM患者伴有卵巢囊肿和粘连，解剖学异常能导致输卵管功能异常。EM发病的高危因素包括月经初潮早（在11岁之前）、周期短（小于27天）、月经量大、月经期延长，多产和哺乳期延长在经产妇中会降低EM的发生。每周大于四小时的规律运动与EM的风险降低有关。临床表现EM的临床表现多样，临床表现和病程发展都无法预测。痛经、慢性盆腔痛、性交痛、子宫骶韧带结节和附件包块（包括无症状的或有症状的）是众所周知的表现。很多EM患者没有症状。有典型临床表现的妇女较对照组更易于作出EM的诊断，包括盆腹腔疼痛（OR=5.2），痛经（OR=8.1），月经量过多（OR=4.0），性交痛（OR=6.0）。EM的典型盆腔痛以继发性的痛经为特点（疼痛常常在月经开始之前开始），深部性交疼痛（经期加重）或经期腰骶部痛。累及特定器官的EM常常会引起该器官疼痛和相应的生理功能障碍。例如累及肠道可能会引起围月经期里急后重、腹泻或便秘、痉挛或大便困难；累及膀胱会引起排尿痛或血尿。在无病灶直接累及膀胱或直肠时，也可能出现这些症状。EM引起的疼痛可能与疾病的期别无关，但是和病灶的浸润深度有一定的关系。深部浸润性EM最有预测性的症状为经期大便疼痛和深部性交痛。

诊断EM的确诊是通过手术获得的病灶的组织学检查。血清学标志物或影像学检查都不能替代诊断性的腹腔镜进行EM的诊断。组织学表现包括子宫内膜腺体或间质，同时有大量的炎性或纤维组织。然而，腹腔镜下的可见的EM表现是多种多样的。一些研究报道了EM视觉外观和组织学检查之间显著的差异，因为病灶广泛多变被描述为经典的病变（黑色火焰状病灶）和非经典的病变（红色或白色病灶），所以常导致假阳性结果。如果不仔细检查盆腔，例如卵巢下方（卵巢窝）则常会漏诊。尽管在腹腔镜的时候，并不常要求进行病理活检，但如果怀疑原发病灶，则应该进行活检。如果怀疑累及膀胱，则推荐膀胱镜下活检。影像学检查，例如超声检查，MRI和CT仅对盆腔或附件包块表现的EM有用。典型的卵巢子宫内膜异位囊肿的超声表现为内部均匀低回声，含陈旧积血。单独的影像学检查似乎对鉴别子宫内膜异位囊肿和其他的附件包块有很高的预测价值。经阴道超声也是监测直肠和阴道直肠膈深部浸润性子宫内膜异位症的一种影像学检查选择。有时，直肠内以水为对照物可能增加浸润至肠道的EM的诊断。对阴道直肠膈或膀胱子宫内膜异位症的病例，经阴道超声若有困难，则应该行MRI检查。CA作为子宫内膜异位症的一个诊断标志物的临床使用受到限制。

临床考虑和建议：对于EM相关性不孕的患者，手术治疗的价值是什么？根据年的Cochrane综述，EM合并不孕的妇女进行药物抑制治疗，如口服避孕药、GnRHa等无效。手术治疗的确能提高EM相关性不孕妇女的妊娠率，但是提高的程度不详。两个随机对照试验（RCT）研究了手术治疗I-Ⅱ期（轻、中度）EM的效果，但结果矛盾。两个试验的汇总分析表明术后妊娠率OR为1.65（95%可信区间CI，1.06-2.58），12例患者需手术获得妊娠。需进行腹腔镜而获得妊娠的数目依赖于该发病率。例如，25%的发病率意味着有48例需行腹腔镜来获得再次妊娠。目前没有RCT评价晚期EM的手术价值。尽管晚期子宫内膜异位症手术治疗困难，且术后月受孕率低，但切除子宫内膜异位囊肿能明显提高妊娠率。切除内膜异位囊肿较单纯引流囊液或消融囊壁组织更有效。通过两个RCT汇总分析表明，切除组的妊娠率为60.9%，而引流或消融囊壁组为23.4%（OR，5.11；95%CI，2.03-12.85）。因为大部分异位囊肿能够被超声所识别，达到的效果需要的腹腔镜手术数量相同。所有进行子宫内膜异位囊肿切除的病人，均需被告知手术可能损伤卵巢功能，减少卵巢储备。切除深部浸润性子宫内膜异位症病灶仅对改善生育的价值尚不清楚，手术可能对生育起副作用。在最初手术治疗EM相关性不孕失败后，除非疼痛仍然是一个严重问题，否则，IVF是比再次手术更好的选择。重复的卵巢手术对IVF的结局有显著的负面影响。对于怀疑EM相关性疼痛，又有生育要求的女性，初始治疗应如何？有证据表明，EM引起的疼痛能过通过许多药物缓解（如孕激素、达那唑、非甾体类抗炎药物和GnRH激素）。尽管尚没有结论性的证据表明非甾体类抗炎药物能够改善EM相关性疼痛，对于适合的患者，这些药物都是合理的的选择。最近的一个Cochrane综述评价了EM患者使用复方口服避孕药的疗效。接受调查的57名妇女，或使用复方口服避孕药或GnRHa。在停药后六个月进行随访，在痛经方面两组未见有显著差异（OR，0.48；95%CI，0.08-2.90）。痛经相关的撤退性出血可通过应用延长周期的药物避免。一项为期2年的前瞻性研究结果表明，对周期性OCs用药无反应的痛经患者，连续OCs用药能显著降低疼痛（P0.）。对于EM可疑患者最初治疗失败后，应行腹腔镜诊断明确内异症病变存在。也可以经验性使用其他的抑制药物治疗。对于可疑EM相关性盆腔痛的患者，是否需要腹腔镜诊断和治疗是一个有争议话题。反对需行手术行EM腹腔镜诊断的观点认为，手术诊断不严谨，且手术有潜在风险。对于有盆腔痛的妇女，诊断评估应该包括全面的病史和体格检查，以除外其他导致疼痛的妇科原因。非妇科原因导致的疼痛，例如肠激惹综合征、间质性膀胱炎、尿路问题可以通过适当的实验室检查和转诊来排除。可考虑行盆腔超声、全血测验、尿液分析，如果有症状和体征提示有必要，应取宫颈内分泌物查淋球菌和沙眼衣原体。一个随机对照、双盲临床试验表明，经过适当的治疗前评估（排除其他导致慢性盆腔痛的原因），最初采用的OCs和NSAIDS治疗失败后，经验性的使用3个月疗程的GnRHa是恰当的。该方法在临床上和统计上均能显著改善相关的痛经、盆腔痛和盆腔压痛。但向患者解释，对经验性治疗有反应也并能确诊EM，这一点很重要。比较经验性药物治疗和行确诊手术所需的花费则更为困难。尽管目前没有设计良好的研究对这两种途径的实际花费进行比较，但估计3个月的经验性治疗比腹腔镜诊疗花费少。有已知EM病史、伴有疼痛、且有生育要求的女性，有何种医疗措施可供使用？如前所述，上述患者可给予NSAIDS或OCs。对于已知有EM且伴痛经的患者，除了复方避孕药外，口服MPA或长效甲羟孕酮（DMPA）较安慰剂有效，疗效与其他更贵的药物相当。一个大样本RCT显示，OC比安慰剂有效。如果上述方法失败，还有其他三种药物治疗方案可选：孕激素、GnRHa和雄激素。口服醋炔诺酮和DMPA已经被美国FDA批准用来治疗EM相关性疼痛。两个RCT表明皮下DMAP同GnRH相比，减少疼痛的效果相当，且骨质丢失较少。DMPA导致的骨丢失在12个月内达到治疗前水平，期望在短期内妊娠的患者不应该使用长效制剂，因其会延迟排卵周期的恢复。左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUS）的宫内孕激素对减少EM相关盆腔痛有效。尽管大约40%的患者因为不能接受不规则出血、持续疼痛或体重增加而停用，但三年的随访数据表明LNG-IUS持续有效。一项RCT表明GnRHa和LNG-IUS在控制疼痛方面没有显著性差异。但FDA尚未批准LNG-IUS用于治疗EM相关性疼痛。达那唑是一种雄激素药物，曾被用于治疗EM相关性疼痛。尽管它非常有效，但它的一些副作用，包括多毛、座疮、肌痛，较其他药物严重。GnRHa对于减轻EM相关性疼痛相当有效。但是他们不优于其他一线治疗，如复方口服避孕药。GnRHs可能出现显著的副作用，包括潮热、阴道干燥和骨质减少。短期用药后，骨质减少可逆，但长期或多轮使用后则不可逆。与其他的药物抑制治疗一样，停药后症状复发很常见。GnRHa停药后5年随访的复发率，从53%至某些晚期病变中高达73%。高级别的EM患者在停用GnRH后的5年随访复发率，波动于53%，最高达73%。如果使用反向添加治疗，GnRHa的使用可延长至1年。使用GnRHa同时反向添加治疗的利弊是什么？当GnRHa治疗使疼痛得以减轻，从而支持继续其继续使用时，联用反向添加能减少骨质丢失、在减轻（GnRHa相关）症状的同时，不影响缓解疼痛的效果。对于GnRH长期治疗患者（6个月），提倡进行反向添加治疗（使用性腺甾体激素或其他的特殊的骨质保留药物）用于在（大于6个月）。此类治疗方案包括，孕激素、孕激素联合二磷酸盐、小剂量孕激素或雌激素。FDA已经批准每天使用炔诺酮5mg，作为GnRHa的反向添加治疗。一项研究对比不同的反向添加治疗方案发现，GnRH和炔诺酮，伴或不伴低剂量的雌激素（每天结合雌激素0.mg），能够降低副作用并维持疗效。如果患者不能耐受大剂量炔诺酮，可采用经皮雌激素和MPA（经皮雌激素，每天25微克MPA，每天2.5mg口服）。这个方案可能不会完全预防骨质的丢失，目前尚未经FDA批准。推荐使用GnRHa的患者，反向添加治疗患者应每天补充钙剂（mg）。GnRHa治疗3到6个月的治疗中，观察到反向添加治疗并没有降低疼痛缓解的疗效。因此，GnRHa治疗开始时就可以用反向添加治疗。目前看来，除了增加了额外的费用之外，似乎反加疗法联合GnRHa没有其他的缺点。然而，Cochrane综述显示GnRHa和其他药物治疗EM比较，差异很小或没有差异。再次建议本方案不推荐作为最初的治疗方法。EM相关性疼痛传统药物治疗失败后，可采用何种药物？FDA只批准12个月疗程的GnRHa治疗。对于先前GnRHa治疗疗效好的患者，有报道可以联合反向添加长期使用GnRHa。接受此种治疗的患者应该进行适当的体格检查、骨质密度和血脂等参数。芳香化酶抑制剂，例如阿那曲唑或来曲唑，用于对其他的药物或手术治疗无效的慢性疼痛的妇女的疗效进行评估。一般情况下，使用这些药物的同时联合孕激素或复方口服避孕药，抑制FSH的释放，后者会导致慢性卵巢刺激，这些药物的有效性仅仅在没有对照组的观察试验中报道过。虽然前景看好，但是没有足够的资料推荐其作为常规药物使用。对EM相关性疼痛并有生育要求患者，手术治疗的疗效如果？最早的一项随机、双盲对照临床试验中，用激光腹腔镜治疗微小、轻或中度EM相关的疼痛，对63例患者在术后6个月进行评价；并在6个月时拆开随机号码，所有患者在其后6个月再次接受评估。在6个月内，治疗组中32位患者中有20位症状缓解（62.5%），与期待组31位患者中有7位症状缓解（22.6%）有显著性差异。在这个研究中，手术治疗对于Ⅰ期（微小）内异症患者效果最差。在类似的另一项包含各期EM的随机双盲RCT中，80%在术后6个月复查中有症状缓解。在期待治疗组，有32%的患者症状缓解。在此研究中由于Ⅰ期患者的数目很少，因此对治疗的有效反应率较高。在一项大样本关于EM手术切除术后的患者随访研究中，需要进一步手术治疗的几率为36%（98%）。在这个研究中，患者平均进行了三年的监测（范围2-5年）。对复发的慢性疼痛的患者进行再次手术时，许多患者未发现可见的子宫内膜异位病灶。在近期的研究中，所有期别的内异症患者在手术切除后，2、5、7年的随访中再手术率分别为21%，47%和55%。唯一的可预测再次手术的因素为患者初治手术时的年龄，患者越年轻，再次手术的可能性越大，保守手术后有显著的短期的疼痛缓解，药物治疗有很高的疼痛复发率。神经切断术在治疗EM相关性疼痛中的作用一些随机试验表明，作为EM的手术治疗的一种辅助治疗方式，宫骶神经切除术缺乏有效性。骶前神经切除术只对腹部中线疼痛有益，此项手术和术后潜在的便秘和排尿障碍等副作用相关。对于有未来生育要求的妇女内膜异位囊肿应该怎样处理？内膜异位囊肿被认为是卵巢上的内膜异位病灶发展形成囊壁结构的结果。他们不同程度的附着于卵巢，卵泡所在的正常卵巢皮质被包入其中，因此，切除正常的囊肿经常会去除部分正常组织。这些囊肿可以导致疼痛和不孕，也经常会使发生扭转和破裂的风险升高。CA在有良性的子宫内膜异位囊肿中升高。尽管超声对子宫内膜异位囊肿有很高的诊断价值，但是对于既往未诊断子宫内膜异位囊肿的患者，仍建议剥除囊肿以获得组织学证据。有一些组织建议直径超过3厘米的囊肿应手术切除。内膜异位囊肿复发常见，是否需要进再次手术需要视具体情况而定，因为再次手术将会使卵巢功能进一步降低或完全丧失。一个前瞻性的RCT表明在镇痛要求和术后恢复方面，腹腔镜切除EM较开腹手术有着显著的好处。内膜异位囊肿简单引流复发率高。囊肿切除较引流和囊壁烧灼相比，疼痛症状和囊肿形成的复发率低、妊娠率高。术前或术后药物抑制治疗的作用目前没有证据支持术前药物抑制治疗的应用。如果术后有残留病灶，疼痛未缓解，或期望延长术后疼痛复发的时间，可考虑术后用药。一些研究支持术后应用GnRHa以延长疼痛缓解的期限。在一个鼻内给药GnRHa随机对照试验中，GnRHa停用后需要其他治疗的中位时间，治疗组在24个月以上，而未治疗组为11.7月。GnRHa治疗的缺点是在停用药物后药效持续短暂。一个年Cochrane系统评价，术前对EM使用药物治疗没有长期的益处。长期应用GnRHa可能更有效但也伴随相关副作用，并增加花费。复方口服避孕药作为术后的药物抑制治疗选择，具有花费低、副作用小，并能长期应用。一个系统性的回顾分析研究复方口服避孕药对预防术后症状复发的情况，包括6个前瞻性研究，其中4个是RCT。结果表明复方口服避孕药的长期使用（至少24个月）能减小子宫内膜异位囊肿复发，并减轻痛经的频率和程度。主要的结论是使用复方口服避孕药时症状能得到良好的控制。既往使用过的OC患者效果不持久。持续或周期服用CC的效果，并没有差异。左炔诺孕酮宫内系统已经被用于术后EM相关疼痛治疗。一个小的RCT和一个Cochrane综述总结，左炔诺孕酮宫内系统可减轻EM患者术后的痛经。对偶然发现EM的无症状妇女，疾病的消退和进展的概率如何？就某个个体来讲，难以预测EM的长期影响。没有资料支持药物治疗能够阻止疾病的进展。因其他原因行腹腔镜手术时偶然发现的EM病灶是否需要手术治疗需要根据具体情况而定。目前很少有关于疾病进展和预测临床结局的系统性研究。在无症状进行不孕检查的妇女中大约有20%-50%的妇女有EM，表明EM并不总是病理性的。在一个RCT中，所有有症状的对照组妇女诊断性腹腔镜后的一年后进行了第二次腹腔镜探查。这些患者系在初始腹腔镜治疗时被随机分配到非治疗组的妇女。第二次探查发现7位（29%）患者的病情有所进展，7名患者病情有所消退（29%），10名患者病情稳定（42%；96,）。在另一个RCT研究中，在对照未治疗组的第二次腹腔镜探查时发现18位患者中有8位（45%）疾病进展，6位（33%）病情没有变化，4名（22%）病情较初次手术有所改善（22%）。对于非生殖器官EM引起的疼痛，药物治疗对症状的疗效有何证据？据报道，盆腔外EM可出现在很多部位，包括上腹部、腹壁（尤其是脐部）、会阴（切开瘢痕处）和气管等。而且，EM可能侵及直肠全层、大肠和小肠、尿管、或膀胱。这些部位出现的症状取决于EM的部位和浸润的深度，包括周期性的血尿、便血、咯血等。据报道，除了输尿管和肠道梗阻最好要通过手术解决外，似乎GnRHa引起有效的卵巢抑制是第一线治疗措施。即使在阴道直肠EM，抑制药物治疗也可以减轻疼痛。由于这些病例较少，所以这些病例的治疗经验很有限，常来自于单中心的报道。对于没有生育要求、保守药物和手术治疗都失败的患者，EM根治性手术的有效性如何？子宫切除术，同时双侧输卵管和卵巢切除，经常被认为是EM有难治性盆腔痛、附件包块、和前期经多种保守手术治疗者的最终根治性治疗方式。一个回顾性分析关于子宫切除、卵巢保留术后的平均监测58个月后患者结局，结果提示，卵巢保留者有62%症状复发和31%需要进一步手术治疗。在同一研究中，妇女进行了双侧附件的切除，有10%复发的机会和仅有4%需要进一步手术的可能。作者也报道，经腹全子宫切除术并卵巢保留和同时切除卵巢的妇女相比，相对风险度为6.1（95%CI,2.5-14.6）。在卵巢保留的妇女中，再次手术的相对风险为8.1（95%CI,2.1-31.3）。这项研究的局限性是不确定在子宫切除术的时候EM病灶是否也被切除。在一个近期的名进行子宫内膜异位症切除和子宫切除伴有或不伴有卵巢切除的研究中，得到了相似的结果。这些患者持续监测了平均7.6-11年。即使保留了卵巢，大多数患者不需要再次手术。因此，对于患者有正常的卵巢，应该考虑子宫切除并保留卵巢同时切除子宫内膜异位病灶。在子宫切除和卵巢切除术后，患者的症状会复发吗即使在进行子宫切除和卵巢切除后，症状也可能复发。不论是否EM患者是否接受了雌激素治疗，在双卵巢切除术后有15%的妇女可能复发。因此，对于EM的最终手术后使用雌激素治疗并不是禁忌症。尽管真正的复发率并不清楚，有复发症状的患者进行手术时，可以发现内膜异位病灶。最常见的复发部位是在大肠和小肠上。这些病灶可能前次手术时就存在而没有被切除。因此，可以被认为是持续的疾病而非复发疾病。在低雌激素状态下的病变持续最可能的是局部表达芳香化酶活性。治疗往往比较困难而常需要手术。GnRHa的应用在低雌激素状况下似乎没有益处。可以考虑芳香化酶抑制剂应用但是效果欠佳。在EM相关疼痛的患者在根治性手术后，激素治疗的作用是什么？目前，在EM进行子宫伴有双侧附件切除术后的激素治疗的时间数据有限。就复发率而言，似乎手术后延迟雌激素治疗没有益处。目前关于可见病灶被清除后，全子宫切除术和双侧附件切除后，激素治疗可能刺激的残存卵巢或子宫内膜组织生长的证据非常有限。也有关于雌激素可能导致残存的内膜异位病灶恶变的考虑。这使卫生工作者建议在雌激素治疗时给予常规补充孕激素。然而，目前没有结果导向的证据来支持这项建议。建议和结论摘要：推荐和建议以下的建议或结论基于良好且统一的科学证据（LeverA）评估子宫内膜异位症是否存在时，经阴道超声是首选的影像学检查。药物抑制治疗可改善痛经症状；然而，停药后症状复发率较高。经保守手术治疗后，疼痛有显著的短暂改善；然而，就像药物治疗一样，也有显著的疼痛复发率。药物抑制治疗（例如复方口服避孕药和GnRHa）EM相关性不孕无效。手术治疗EM相关的不孕确实能提高妊娠率，但是提高的程度不确定。子宫内膜异位囊肿切除优于简单的引流和囊壁烧灼。当由于GnRHa治疗使疼痛得以减轻而支持继续治疗时，联用反加疗法将使骨盐丢失减轻或消失和症状缓解，同时降低缓解疼痛的疗效。以下的建议或结论基于有限的或不一致科学证据（LeverB）正确的治疗前评估（排除其他的导致慢性盆腔痛的原因）和最初的采用口服避孕药和非甾体类抗炎药物治疗失败后，经验性采用3个月疗程的GnRHa是恰当的。同安慰剂或其他的更昂贵的方案相比，对于EM相关性痛经，复方避孕药和口服醋酸甲羟孕酮都是有效的治疗方式。复方口服避孕药的长期使用（至少24个月）有减小子宫内膜异位囊肿复发以及减轻痛经的频率和程度的功效。长期应用（至少24个月）口服避孕药能减少内膜异位囊肿复发，减轻痛经的频率和严重程度。

关键词：子宫内膜腹膜腺体雌激素苗勒氏管